原创 中国农业大学 中国农业大学
你想知道生命的奥秘吗?
你知道受精卵之后的故事吗？
长期以来
对于人类原肠胚阶段的研究
一直难以突破，近日
中国农业大学生物学院教授魏育蕾
与中国科学院动物研究所合作团队
共同在国际学术期刊《细胞》(Cell)
发表文章
《3D构建人类早期胚胎发育原肠胚模型》(3D of a Human )
构建完整的数字化胚胎
2022年，35岁的魏育蕾回国发展，入职中国农业大学生物学院，成为一名教授。近日，她的一项研究登上《细胞》，在2023年底《细胞》文章的基础上，进一步解析了人类早期胚胎发育时期细胞的互相作用关系。
“当精子和卵细胞相遇后，生命开始慢慢繁衍，受精卵安心在温暖的子宫安家后，有这样一个发育过程中必须要经历的时期——CS8时期”，魏老师介绍到，本研究基于一枚CS8时期完整的胚胎开展，这个时期大约是胚胎在子宫安家后（大概发生在受精卵产生后9至11天）的19天左右，此时的胚胎组织还没有开始向器官进行分化，一个细胞的微小变化，都可能对之后胎儿的生长、发育产生巨大影响。
研究组成员通过新型测序技术，将这枚胚胎不断细分，通过对其基因的转录组的进行分析、重构，确定了这个胚胎的转录历程及其在三维结构中发生的具体位置，这个过程本质就是通过将高分辨空间转录组切片分解，既可以获取基因的表达水平，也可以获得其空间的位置信息，再结合机器学习算法进行三维对齐，最终构建了完整胚胎中不同细胞类型与基因表达的三维图像，进而数字化3D重构了首个完整人类原肠胚模型。”
魏育蕾老师说，就像在切西瓜之前，我们只知道西瓜里有西瓜核，但不知道它具体在哪个位置，对于胚胎来说，我们之前也只知道它里面大概的基因表达，却不知基因表达具体发生在哪个位置，通过3D模拟重建，我们构建了一个完整的数字化胚胎，知道了“西瓜核”的位置，将一个自然胚胎的所有特征形象的表征出来，供大家参考。
在这个过程中，实验组解析了一些全新的发育生物学事件，比如中胚层很有可能在尚未迁出原条（胚胎发育过程中出现的结构）时就已经发生了将决定细胞命运的相关过程，比如自我分化和自我复制的过程，并依据决定好的命运迁移到相应位置上；在该时期人类胚胎尾部很可能存在一个和中部脊索类似的组织中心等等。
“这就像之前，我们只知道胚胎中部有信息通道，我们的基因信息从这里转递，现在，通过对3D模型的分析，发现以前在中部的信息通道尾部也有，新的组织者部位好像要渐渐浮出水面……”
由“真实胚胎”到“数字胚胎”的流程与模式图
揭开胚胎发育的“黑匣子”
在团队的研发过程当中，也遇到了很多的困难。
研究方案原本计划沿着AP轴来切片进行分析，但实际操作中由于胚胎太小，在实验过程中有一定误差，导致最终出现了一定程度的倾角，实验团队则需要将每一张胚胎切片一一对齐位置来还原。
“就好像我们切菜时没有把土豆切整齐，为了确定这块土豆片在哪个位置，我们就再拼回去，本研究也是一样的道理。”
同时，原肠胚时期的细胞群没有可供参考的文献，因此只能根据课本和文献中的细胞发育历史来推测这个时期的细胞发育状态。
而且，出于生命伦理的考虑，人类胚胎的体外培养被限制在14天内，而人类原肠运动发生在受精后14至21天之间，因此这段时期被认为是人类发育的“黑匣子”。受于技术限制，目前“类胚胎”并不能完全真实地反映胚胎发育轨迹。
那胚胎前期到底是什么样呢？它们是在哪些地方发生反应的呢？会不会有对应的组分迁移呢？
于是3D重构进入了大家的视野，它能比传统的分析更直观地反应胚胎的结构和位置信息。切片分解、记录信息、捕获特征、重构特征，综合考量了位置信息和转录组信息的自然胚胎模型在数字化重构下展示了所有特征，人类胚胎前期——CS8时期的人类胚胎得以被首次解析。
“3D重构相对于传统分析来说更加直观，能更好反应胚胎的结构，我们便希望利用3D模型来辅助研究”，魏育蕾表示，人类胚胎的发育多与早期流产和多种先天性遗传缺陷、妊娠疾病有关，解析人类早期胚胎，本研究可以帮助人们了解早期胚胎发育异常导致的流产和胎儿疾病的发病机制，具有深远的临床意义，并能为体外类胚胎模型的构建提供蓝图。
网站谋福利，未来绘前景
3D模型以论文图片的形式展示非常困难，便于更多读者理解和使用这一成果，团队成员们还同时建立并发布了可互动的共享网站，方便大家资源共享。
网站涵盖了研究中近乎所有的已知信息：重构细胞位置及坐标、基因表达情况、细胞分群信息、3D重构模型等等。
“这个网站像小时候的点读机一样，哪里不会点哪里，构建好的3D模型摆在你面前，想知道哪个位置的具体结构，点一下，清晰大图就呈现在你的面前”。魏育蕾介绍到，该网站的建立让研究者们在体外用细胞构建胚胎模型的过程中有一组体内的真实数据作为参考，方便更多人进一步开展后续研究，探寻生命刚开始的秘辛。
3D数字胚胎网站主页面（.）
目前，我们掌握的知识还不足以解决胚胎发育所带来的一系列疾病，但是魏育蕾相信，在基础知识的积累和众多学者的集思广益下，未来我们一定会显著提升辅助生殖技术的成功率和解决更多发育异常的疾病。
“本次研究是人从简单到复杂的发育过程最为重要的一环，虽然填补了很多困难，但对于这个时期的事件解析还不够明确，我们仍需继续努力，探寻发育初期生命的展开。”
当谈及团队未来更进一步的研究方向时，魏育蕾表示，团队将关注多更多物种，如鼠、猪、牛等的早期胚胎发育，构建胚胎发育图谱，探寻背后的规律和奥秘。
小小的胚胎，生命的延续
在数字化与生物的结合间
在深入研究与交流的探索中
解民生，治学问
中国农大人的初心与使命
在一次次科研成果的发表中
在一次次坚守与探索间
与那曾无人知晓的历程一起
向世人展露
文字 | 张舒然 黄雨萌
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