原创 Cell Press 细胞科学
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近日，浙江大学木良善博士与牛津大学刘俊博士及北京大学第三医院赵越研究员等在Cell Press细胞出版社旗下的 in 期刊发表综述，总结了近年来涉及PCOS的MR分析结果，最后重点剖析了MR在PCOS研究领域的机遇与挑战。
多囊卵巢综合征和孟德尔随机化
多囊卵巢综合征（ ovary PCOS）是一种复杂的生殖内分泌疾病，影响6-20%的育龄妇女。近年来，许多观察性研究揭示了PCOS与一些危险因素之间的关联。然而，观察性研究容易受到混杂因素和反向因果关系的影响，从而降低了其可信度。虽然随机对照试验可以提供更高层次的证据，但复杂的设计，更高的要求和实施的困难等限制了它们的广泛应用。作为流行病学研究的一种新的遗传方法，孟德尔随机化（ MR）使用遗传变异作为潜在暴露因素的代表，通过一系列的算法，以评估暴露对结局的因果效应，能够有效克服上述研究的缺陷，从遗传学角度为PCOS的病因和治疗提供新的证据和见解。
孟德尔随机化的基本原理、核心假设和方法设计
MR的基本原理是从遗传变异的角度模拟暴露于环境风险因素。在方法学上，MR可以简单地理解为一种分析工具，其中与暴露（例如体重指数BMI）相关的单核苷酸多态性（SNP）被用作“工具变量”。下一步是计算相同遗传变异与结局（例如 PCOS）之间的关联。最后，将 SNP-暴露与 SNP-结局之间的关联用于进一步分析，以确定暴露是否会导致相应的结局。在进行MR分析之前，应充分考虑以下三个核心假设：①相关性假设：遗传变异必须与暴露具有稳健的强相关性；②独立性假设：工具变量必须独立于混杂因素；③排他性假设：遗传变异应只通过暴露而非其他途径影响结局。（图1）
▲图 1. 孟德尔随机化 (MR) 的基本原理与核心假设。
MR有许多用于估计因果效应的算法，例如 （IVW）, MR-Egger, , mode-based , 和 – MR等。IVW中的 Q、MR-Egger中的’s Q、Leave-one-out分析和MR-主要用于检测多效性。对于仪器强度评估的方法有IVW的平均F统计量和MR-Egger的I2等。此外，通过绘制漏斗图、散点图、森林图等，可以进一步实现MR数据的可视化。迄今为止，MR已经开发出多种设计策略，研究人员可根据实际需要采用不同的方法。
孟德尔随机化分析在多囊卵巢综合征中的研究成果
MR分析已被广泛用于揭示各种可改变的暴露因素与PCOS之间，以及PCOS和相关疾病之间的因果关联，主要涉及五个类别：生殖因素、心脏代谢疾病、癌症、精神疾病和其他相关因素。现有的MR分析表明较低的SHBG水平，更高的BMI和空腹胰岛素水平，更严重的胰岛素抵抗（IR），抑郁症导致PCOS的患病风险增高。PCOS女性则可有更高的AMH水平，更容易患上强迫症和特定类型的乳腺癌，PCOS还会导致用力肺活量（FVC）下降，而对某些类型的卵巢癌目前仍认为具有保护效应。然而，对于AMH、腰围和强迫症是否为PCOS发生的风险因素以及PCOS是否会导致BMI的升高，子代出生体重改变，糖尿病、冠心病、脑卒中、抑郁、焦虑、精神分裂症、双相情感障碍和牙周炎的发病风险升高，MR分析并未提供可靠的因果关联证据。
▲图 2. 孟德尔随机化 (MR) 研究在多囊卵巢综合征 (PCOS) 中的概况。
机遇
首先，随着越来越多可用的暴露或疾病的遗传工具在全基因组关联分析（GWAS）研究中被确定，MR在PCOS中的使用将变得更加广泛。其次，MR可将代谢组学与基因组学相结合，有助于探索PCOS的病理生理机制。已有研究基于此发现PCOS可能与多种代谢产物存在因果关联。类似的研究是有必要的，因为PCOS的复杂病理生理机制目前仍未阐明。同样，MR也可以应用于蛋白质组学研究，揭示新的药物靶点，为PCOS患者的治疗带来福音。除此之外，MR不是一种独立的方法，对PCOS的研究也可以与动物实验相结合。进行良好的前瞻性MR研究，可以为动物实验的开展指明方向。该模式能够在一定程度上减少不必要的实验费用，提高基因位点搜索的准确性。
挑战
MR分析能够快速产生结果，但需要谨慎选择合适的样本、遗传工具和方法。MR研究获得可靠结论的前提是所使用的遗传工具必须满足三个核心假设，还应尽量避免或合理控制其他因素，如水平多效性、连锁不平衡和种群分层。MR结果的解读应结合多项观察性研究或随机对照试验。各种研究结果的一致性越高，结论就越可靠。难以找到合适的遗传工具也是MR所面临的问题。如果使用弱工具，将导致难以控制的弱工具偏差。PCOS的诊断标准也并不统一，有NIH/NICHD标准、鹿特丹标准、自我报告诊断等。PCOS的GWAS数据集是根据各种诊断标准生成的。因此，存在一定程度的异质性。此外，PCOS好发于年轻人群，但大多数MR研究都使用了来自更为年长人群的GWAS数据，这可能会使MR结果产生偏差。
总结与展望
PCOS是一种具有复杂遗传模式的终生疾病。MR作为一种计算机式的因果关联推理方法，已广泛应用于PCOS及相关领域。随着MR方法的不断更新，谨慎处理MR所面临的挑战，更多的机遇将会出现。MR分析的结果将在PCOS的病因研究、预防和治疗中发挥重要的指导作用。
本文参考文献（上线划动查看）
1.Teede, H.J. et al. (2018) from the -based for the and of ovary . Hum. . (, ) 33,1602–1618
2., N.M. et al. (2018) : a guide, , and for . BMJ (Clin. Res. Ed.) 362, k601
3.Zheng, J. et al. (2017) in . Curr. . 4, 330–345
4.Day, F.R. et al. (2015) and from with ovary . Nat. . 6, 8464
5.Zhang, Y. et al. (2021) ovary loci . J. Clin. Med. 10, 2688
6.Day, F. et al. (2018) Large-scale -wide meta- of ovary for . PLoS Genet. 14,
7.Zhao, Y. et al. (2020) Body mass index and ovary : a 2- study. J. Clin. . Metab. 105,
8., M.A. et al. (2019) to the body mass index and ovary . Hum. . (, ) 34, 127–136
9.Zhu, T. et al. (2021) ovary and risk of type 2 , heart , and . 70, 627–637
10., H.R. et al. (2019) ovary and : a study. Int. J. . 48, 822–830
论文作者介绍
木良善
博士
木良善，主治医师。博士毕业于北京大学，获医学博士学位。师从我国著名生殖医学专家乔杰院士。浙江大学2019级临床医学博士后。主持国家自然科学基金、中国博士后科学基金特别资助、面上资助等项目。以第一/通讯作者发表SCI论文10余篇。研究方向：营养代谢与生殖障碍疾病。
刘俊
博士
刘俊，博士，牛津大学研究员（ ）。研究方向：利用生物库数据与公共数据库的多组学数据整合分析以研究常见慢性代谢相关疾病。以第一/通讯作者在 和 等杂志发表论文数篇。担任、 care等杂志审稿人。英国皇家统计学会会士（）。目前主持诺和诺德-牛津研究专项计划一项（）。
赵越
教授
赵越，北京大学第三医院生殖医学中心研究员。主持国家重点研发计划课题、国自然面上项目等国家级基金6项；以第一/通讯作者发表SCI论文20余篇；获批专利5项；获得国家科技进步二等奖、中华医学会科技进步一等奖等多项奖励。研究方向：生殖内分泌代谢性疾病发病机制。
相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊 in ，
▌论文标题：
for PCOS: , , and
▌论文网址：
(22)00005-1
▌DOI：
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